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1482年 成宗13年 ,內禁衛軍官徐天壽奉命賜毒藥予廢後尹氏 燕山君生母 。回家途中,不幸跌落山谷,幸得道士相救。道士預言天壽一生可悲,命運由三個女人支配,最終會被第三個女人所殺。此後十四年,燕山君繼位,天壽辭去內禁衛軍官之職,希望避開厄運;未料在溪邊遇到一位垂死姑娘 樸明伊 ,天壽知道這位姑娘就是當天道士提及的第二個女人。
宿命安排,兩人結為連理,生下一女,名為長今。從此天壽帶著妻女歸隱為賤民。可惜命途多舛,1504年發生甲子士禍,燕山君下令搜捕當年參與殺母的所有人,天壽一家三口最終被迫分離。小長今失去父母,無處可去,幸得宮廷熟手姜德久夫婦收留。長今按照母親遺言,順利入宮當禦膳房小宮女。長今與常人不同,她個性好奇,讀書用心,愛幫助別人,亦經常犯錯;她的常識較一般人豐富,對味覺更獨特敏銳。禦膳房各人對長今另眼相看,特別是韓尚宮,對她更為愛惜。
在爭取禦膳房最高尚宮競賽的那天,韓尚宮被崔判述及崔尚宮設下的姦計,延誤回宮的時間,長今只好代替韓尚宮跟崔尚宮比賽。中宗被長今做菜的真誠感動不已。韓尚宮終於當上禦膳房的最高尚宮。長今得知韓尚宮是母親當內人時的好友,百感交集,兩人相認後,難掩興奮與悲傷的雙重情緒,相擁而泣,關係更密切。
崔尚宮不甘心在競賽中落敗,她處處打擊韓尚宮。多病的中宗洗過溫泉浴後,無故昏迷,崔判述和崔尚宮靈機一觸,誣告是因吃下韓尚宮泡制的硫磺鴨子所致,結果韓尚宮和長今被判定為逆黨,被流放到濟州島為官婢,韓尚宮更不幸在途中逝世。
在濟州島做官婢的長今,認識了一位名為張德的首醫女,並且跟隨她學醫。之後長今參加朝廷醫女訓練,以醫女身分進入內醫院,再次入宮。可惜崔尚宮並未放棄陷害長今的機會,她千方百計要把她趕出宮,可惜事與願違。長今終於查清昔日中宗昏迷的真正原因,她大著膽子向中宗請求,為已去世的韓尚宮翻案,亦替被行私刑的母親洗脫冤情。
長今在宮中用心鑽研醫術,刻苦尋找治療各種疾病的處方;期間,她治好久醫不愈的王後娘娘、亦成功勸勉不肯就醫的王太後,慶原大君染上痘瘡,性命危在旦夕,長今細心找出治療的方法。內醫院的醫官及醫女,漸漸拋開成見,接受長今的醫術地位。最後長今憑個人的努力、精湛的醫術、無限的愛心,無私的關懷,成為朝鮮第一個女禦醫,更被中宗命名為“大長今”,封為正三品堂上官。