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三毛祖籍浙江省定海,據三毛家譜《陳氏永春堂宗譜》記載三毛祖上為河南人,早期從河南遷往浙江,(詳見三毛文集*背影*周末)其本人出生於重慶,幼年跟著父母遷到台灣。曾就讀於北一女中,卻因為憂鬱症而休學。1964年,獲張其昀特許,入中國文化大學哲學系作旁聽生(沒有學藉),課業成績優異,1967年休學,文化大學肄業。1967年,赴西班牙馬德里文哲學院留學,後就讀於德國哥德書院,並在美國伊利諾大學法學圖書館工作。1981年回國,在文化大學任教。1984年,辭去教職,而以寫作、演講為重心。
1973年,在非洲沙漠小鎮(今撒拉威阿拉伯民主共和國的阿尤恩)與西班牙人荷西馬利安葛羅結婚;婚後定居於西屬撒哈拉的迦納利島,並以當地的生活及見聞為背景,創作出許多充滿異國特色的作品,如《撒哈拉的故事》和《哭泣的駱駝》。1979年,荷西在拉芭瑪島的海中潛水時遇意外喪生。
1985年,她在一個幾千人參加的演講會上唱了中華人民共和國國歌《義勇軍進行曲》。她是在台灣第一個把《義勇軍進行曲》公開唱出來的人。唱後台下一片肅靜,許多人替她擔心。三毛對大陸文化名人張樂平、姚雪垠、賈平凹、王洛賓等有著非同一般的友誼。1989年,三毛到上海與畫家張樂平相見,認畫家為「爸爸」。她用上海話告訴畫家:「我3歲多就離開了上海,那時我剛懂事,看的第一本書就是《三毛流浪記》,那個到處流浪、永遠也長不大的男孩對我影響可大了。許多年以後,當我在異國他鄉寫第一本書的時候,我就取筆名用了『三毛』這個名字。」三毛寫過一首《橄欖樹》:「不要問我從哪裡來,我的故鄉在遠方,為什麼流浪,流浪遠方……」這首歌在台灣被禁唱了十幾年,因為台灣政府認為歌詞中「遠方」指的就是中國大陸。1990年12月,三毛編劇的電影《滾滾紅塵》參加台灣金馬獎角逐,奪取8項大獎,卻沒有三毛的最佳原著編劇獎。《滾滾紅塵》引起台灣某些官員的憤怒:「刻意歌頌中共、肆意攻擊政府、醜化國軍……」有人認為,三毛有可能因此成為政治犧牲品。
1991年1月4日,因子宮內膜增生症住院治療的三毛被發現在台北榮總病房內用絲襪上吊自殺死亡,終年48歲。但外界一直流傳她其實是被謀殺的言論,作家張景然更在他的著作《哭泣的百合:三毛死於謀殺》中對此一說進行了一連串論證。但由於張景然的謀殺論和普遍認同的自殺論都有著一定的漏洞,三毛的真正死因從此成謎。
以下日期為中國出版《三毛全集》的初版日期
《撒哈拉的故事》1976年5月初版
《夢裡花落知多少》1981年8月初版
《哭泣的駱駝》1977年8月初版
《萬水千山走遍》1982年5月初版
《鬧學記》1988年7月初版
《稻草人手記》1977年6月初版
《雨季不再來》1976年7月初版
《我的寶貝》1987年7月初版
《送你一匹馬》1983年7月初版
《我的快樂天堂》1993年1月初版
《蘭嶼之歌》
《清泉故事》
《流星雨》
《隨想》1985年3月初版
《傾城》1985年3月初版
《溫柔的夜》1979年2月初版
《背影》1981年8月初版
《談心》1985年3月初版
《娃娃看天下(一)》(漫畫譯作)
《娃娃看天下(二)》(漫畫譯作)
《滾滾紅塵》1990年12月初版(其生前的最後一部作品,也是她的第一部電影劇本。)
《親愛的三毛》1991年5月初版
《高原的百合花》1993年6月初版
《我的靈魂騎在紙背上》2001年1月初版