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周瑜出身名門,族人曾經兩代出任朝廷要職太尉之位,父親周異也擔任過洛陽的縣令。190年,孫堅出兵加入討伐董卓聯軍,舉家遷徙至舒縣,周瑜與孫堅的兒子孫策同年,成為好友,甚至提供自家南側的大宅給孫策一家人,同時拜謁孫策的母親,二人情如兄弟,共同生活起居。不過,周瑜叔父周尚就任丹楊太守,周瑜也一起跟隨。
不久,袁術派其弟袁胤代替周瑜從父為丹楊太守,袁術本想招攬周瑜,但周瑜認為袁術終無所成,別請辭回巢長。198年,孫策親自迎接周瑜,並被任為建威中郎將,發二千人為周瑜部曲,賜軍馬五十匹,又給周瑜鼓吹,為其建造屋舍,贈賜莫人能比。孫策下令道:「周公瑾英雋異才,與孤有總角之好,骨肉之分。如前在丹楊,發眾及船糧以濟大事,論德酬功,此未足以報者也。(周公瑾才華傑出,與我是從少相識的好朋友,有兄弟的情義。就像之前在丹楊,發人及船糧以幫助成就大事,論德酬功,這些也未足以報答。)」
200年,孫策遇刺,臨終前將權力交給弟弟孫權。周瑜奔喪還吳,並與長史張昭一起共同輔佐孫權,擔任中護軍。同時,曹操打敗了袁紹,要求孫權送子質到曹營。孫權與周瑜及其母商議,當時張昭等人建議接受曹操的要求,周瑜卻堅決反對,他認為:「昔日戰國時期的楚國初時被封於荊山的側面,只有不滿百里的土地,後來繼嗣賢能,廣開國境,建立基石於郢,遂據荊、楊二州,至到南海,傳承家業、延續國祚有九百多年。現今將軍(孫權)繼承父、兄餘下物資,兼有六郡之眾,兵精糧多,將士用命,採山裡的銅鑄成錢幣,取海水煮成食鹽,境內富饒,人心不會思亂,乘船在水上舉帆,朝早出發黃昏便到,士風勁勇,所向無敵,又有何急切要送人質?人質一入,不得不與曹氏建立關係,與其建立關係,則有召命便不得不往,會被制伏於人。最多只不過做一個諸侯,僕從十多人,車數輛,馬數匹,又豈可和在南面稱霸相同?現在不如不派遣人質,慢慢觀看其變動。若曹氏能率兵來統一天下,將軍(孫權)再臣服於他也未遲。若是策劃暴亂,士兵猶如火燒,不息兵而自我消滅。將軍(孫權)韜勇抗威,等待天命,何以要送出人質?」周瑜的忠心和為東吳集團的長遠謀劃,由此可見一斑。
孫權之母支持周瑜的決定,並說:「公瑾議是也。公瑾與伯符同年,小一月耳,我視之如子也,汝其兄事之。(公瑾(周瑜)所議決實對。公瑾(周瑜)與伯符(孫策)為同年,只是相差小個月而已,我視他為自己的兒子,你(孫權)要以事兄之禮對待他。)」最後,孫權也沒有送人質給曹操 。206年 ,周瑜督孫瑜等討伐麻、保兩處賊兵,俘虜萬多人,後還守官亭。後來江夏太守黃祖遣將鄧龍領千人進柴桑,周瑜追討擊,生擒鄧龍。208年春天,孫權討伐江夏,周瑜為前部大督。
208年秋天,曹操率軍南侵,佔領荊州,曹操向孫權進逼。大軍壓境之際,孫權的大臣們出現了主和、主戰兩派。孫權又受到魯肅的激將法、以及諸葛亮的說詞影響,正猶豫不決。魯肅勸孫權招回在鄱陽的周瑜。周瑜回到孫權身邊,向孫權分析曹操與孫權兩軍的勝敗關鍵,指出:「第一,曹軍疲憊不堪;第二,「又今盛寒,馬無藁草」第三,加之馬超、韓遂尚在關西,為曹操的後患。既而進步分析了曹軍的實際力量,指出來自中原的曹軍不過十五六萬,而且所得劉表新降的七八萬人,人心並不向曹。」周瑜自薦以三萬精兵抵抗曹軍。孫權這才下定決心,拔劍砍掉桌子一角,說:「再有言降者,如此桌!」
孫權命周瑜及程普等領三萬人抗曹,途中在赤壁兩軍遇上,曹操軍因有疾病,又不習水性,初戰便敗退,曹操引軍至江北。周瑜便與聯盟劉備軍在南岸設營,相方對峙。周瑜部將黃蓋建議用火計將曹軍打敗,周瑜認為可行,命黃蓋詐降。曹操果然中計,船艦全被燒燬,曹操北還南郡。
周瑜與程普乘勝追擊,發兵南郡,與曹營大將曹仁隔江對持。周瑜遣甘寧先攻夷陵,曹仁也分兵圍攻。甘寧向周瑜告急,周瑜用呂蒙之計,留淩統守後,自己就與呂蒙前往解救,甘寧之圍解決後,即引到北岸。周瑜親自率軍進攻,但右脅被流矢所傷,傷勢嚴重,引軍撤退。曹仁聞得周瑜傷得不能起來,親自督軍到周瑜陣前,周瑜起身乃行到軍營激厲士氣,曹仁見狀便撤退。經過差不多一年的時間,南郡終於被攻克。孫權別拜周瑜為偏將軍,領南郡太守。以下雋、漢昌、劉陽、州陵為奉邑,屯據江陵。同時周瑜獻計軟禁劉備,想分化劉備陣營,但孫權不用。
210年,周瑜提出征伐西蜀的方案,孫權答允,但就在趕回駐地江陵準備出征的路上時得了重病(一說為舊傷復發),最終卒於巴丘,時年36歲。孫權親自穿上素服,左右皆感動。葬於家鄉安徽廬江城東1公里處。墓為圓頂,高2米,封以灰色麻布紋大漢磚,墓門朝東,墓周松竹環繞,墓前有一塊在1442年立的明刻「吳名將周公瑾之墓」石碑。而另外亦有清代立的《漢偏將軍領南郡太守周瑜銘》。而根據《三國誌》和《吳地記》,他的墓在東吳最初的大本營吳郡吳縣