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紅毛這個對西方人的稱呼早在明朝就出現,根據明史外國傳:『和蘭,又名紅毛番...........其人深目長鼻,髮眉鬚皆赤,足長尺二寸,頎偉倍常。』明史記載和蘭國與佛郎機人(西班牙人及葡萄牙人)在海上爭雄,後來又佔據台灣,所以明史中的和蘭,其實是荷蘭國。所以紅毛番這稱呼,最早是指荷蘭人。
除了荷蘭人外,明朝中國人也稱英國人為紅毛番,可能當時中國人根本從外表分不清西方人的國籍,故將與荷蘭人外貌相近的英國人同樣稱為紅毛番,而位於歐洲南部的西班牙人與葡萄牙人外貌與歐洲北部的英國人荷蘭人不像,故稱為佛郎機人。