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對惠帝來說,諸藩王大多為其叔輩,且在封地掌握兵權,心中由是不安。惠帝為皇太孫時曾問黃子澄曰:「諸王尊屬擁重兵,多不法,奈何?」子澄回答說諸王軍力不足以抗衡朝廷。惠帝即位不久便採取削藩政策,先後廢黜周王、湘王、齊王、代王及岷王。在部署對付實力最強大的燕王朱棣時,由於惠帝身邊的謀士多缺乏實際的政治經驗,以致打草驚蛇,引發了燕王先發制人的念頭。朱棣在權衡利害之後,於建文元年(1399年)七月在封地北平起兵反叛。他以「靖難」為名,向京師進軍。
明成祖在位期間進一步強化君主專制,他對建文時逆命諸臣,殘酷屠殺,大肆株連。永樂初,曾先後復周、齊、代、岷諸王舊封,但當其皇位較鞏固時,又繼續實行削藩。周、齊、代、岷諸王再次遭到削奪;遷寧王於南昌;徙谷王於長沙,旋廢為庶人;削遼王護衛。他還繼續實行朱元璋的徙富民政策,以加強對豪強地主的控制。永樂初開始設置內閣,選資歷較淺的官僚入閣參與機務,解決了廢罷中書省後行政機構的空缺。朱棣重視監察機構的作用,設立分遣御史巡行天下的制度,鼓勵官吏互相告訐。他利用宦官出使、專征、監軍、分鎮、刺臣民隱事,設置鎮守內臣和東廠衙門,恢復洪武時廢罷的錦衣衛,廠衛合勢,發展和強化了專制統治。