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赤壁之戰後,孫權、劉備雙方也開始各自爭奪荊州。劉備向荊南施壓,成功逼降荊南四郡;而孫權部將周瑜也向荊州南郡發兵,用了很長時間,最終攻克南郡。孫權為向劉備示好,將其妹嫁給劉備。而孫權為拓展勢力,佔據了交州。其後,周瑜曾想出兵攻打益州,但在途中病逝。魯肅接替其位,並將南郡借給劉備。而曹操在南方戰爭失敗,轉移向西發展,曹操欲進攻漢中張魯,西涼諸軍閥疑其將攻擊自己,在211年起兵,共推馬超、韓遂為首領,曹操率軍鎮壓,成功將西北一帶收為領地。
在荊州的劉備,受到益州之主劉璋邀請,入蜀幫助劉璋防守張魯、曹操的入侵,劉備口頭答應,但入蜀後不斷收買人心,雙方最終在212年決裂,劉備調兵直指成都的劉璋,雖然其間軍師龐統中流矢死,但仍於214年成功逼使劉璋投降,劉備成功入主益州,留下關羽防衛荊州。同時,曹操曾南下攻擊孫權,最後雙方撤退。
215年,曹操快速地得到漢中,而同時孫劉兩家開始爭奪荊州擁有權而發生戰鬥,兩軍對壘。但劉備得悉曹操得漢中,危害蜀地安全,便和孫權平分荊州,回師益州,但雙方關係經已惡化。216年曹操就任魏王,一年後,劉備進攻漢中,而曹操內部有守將叛亂,孫權也偷襲合肥(詳見合肥之戰),漢中守將夏侯淵中計,被劉備軍隊斬殺,漢中成功落入劉備之手,曹操雖曾揮軍要奪回,但都不成功(詳見漢中之戰)。219年,劉備自封漢中王。
同年,關羽率荊州軍北上攻魏,但主戰派、剛接魯肅之位的呂蒙突襲荊州,並擒殺關羽。220年,曹操死,曹丕登位,漢獻帝禪讓帝位給曹丕,建國號魏;而於221年,劉備在成都稱帝,國號漢,;孫權向魏稱臣,而曹丕封孫權為吳王,加九錫。同年,劉備以報關羽之仇為名東征孫權,孫權派出接替呂蒙的陸遜迎戰。結果劉備慘敗,不久病死於白帝城(詳見夷陵之戰)。223年,劉禪登位,蜀吳再度結盟,最終魏蜀吳三國鼎立局面形成。229年,吳王孫權稱帝,建立吳。
劉備死後,蜀漢經過討伐南中鞏固益州後方(詳見南中之戰),諸葛亮在227年至234年間與曹魏爆發六次戰爭,其中有五次北伐,但最終未能成功(詳見諸葛亮北伐)。諸葛亮死後,姜維也多次伐魏,也都沒能取得明顯戰果,反而使得國力大為消耗(詳見姜維北伐)。此外,蜀漢後期,劉禪因寵信宦官黃皓而令朝政敗壞,姜維曾對黃皓作出彈劾,但反被黃皓逼害,而劉禪也對姜維多次伐魏而感到反感,姜維惟有避居沓中,內外分歧嚴重。
吳國的陸遜、諸葛恪等亦多次出兵伐魏(詳見合肥之戰),但未能取得大進展。不過在南方,諸葛恪就成功令山越歸順。而吳國內部卻發生鬥爭,早在孫權死前就出現皇子結黨爭奪太子位之事,皇子惡鬥的結果導致孫權最後只能選擇年幼的孫亮繼承皇位,孫權於252年逝世,死前委以國政的太傅諸葛恪卻因北伐失利大失人心,不久遭孫峻誅殺,孫峻與從弟孫綝專政期間行恐怖統治,大臣世家牽連身死者多,孫綝最後雖為吳景帝孫休誅殺,但吳國國政已江河日下。
魏國主要戰爭都是抵抗蜀、吳的攻擊,曹真、張郃、司馬懿都極為活躍。其中,司馬懿也討平了公孫淵的亂事,收復東北。而曹魏內部,在明帝曹叡死後,權臣司馬懿與宗族領袖曹爽出現權力鬥爭。249年,司馬懿於高平陵事件中罷黜當時任大將軍的曹爽,夷曹爽與其黨羽三族,至此魏國朝政為司馬懿父子掌握,後來其子司馬師、司馬昭更專權,皇帝廢立由己,高貴鄉公曹髦甚至被司馬昭部下殺害。曹魏內部雖然有多次的起義欲剷除司馬家族,但都不成功,分別由王淩、毌丘儉和諸葛誕發動的壽春三叛都被司馬家平定。
263年,司馬昭派鍾會、鄧艾、諸葛緒分兵三路南平蜀漢,與蜀漢將領姜維發生拉鋸戰,魏軍被擋於劍閣前,鄧艾避開姜維大軍的鋒芒,抄陰平小路直取涪城,進逼成都,蜀主劉禪投降,蜀被魏所滅(詳見魏滅蜀之戰)。及後鍾會、姜維在蜀發生叛變,但因魏將司馬昭及時發現,快速平定,並未引起大亂。
265年,司馬昭死後,司馬炎奪取曹魏政權,定都洛陽,建立晉朝,史稱西晉,並開始籌備伐吳。279年,司馬炎兵分六路,由北、西向東吳進發,吳主孫皓曾想抵抗,但在暴政的統治下,士兵毫無戰意,晉軍勢如破竹。280年,晉軍成功攻克建業,孫皓投降,吳國滅亡,西晉成功統一天下