肝癌復發點算?

肝癌外科手術治療之現況

　

雷永耀

　

台北榮民總醫院外科部

　

原發性肝癌(簡稱肝癌)是常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有一百萬人死於肝癌。在台灣肝癌是惡性腫瘤死因中男性排行第一。台灣目前B型肝炎感染仍被視為肝癌發生的主要因子。

目前臨床上肝癌的治療最常使用的方法包括外科治療，肝動脈栓塞、酒精注射及化學治療等。外科治療(包括肝部份切除及肝移植手術)雖可帶給部份病患治癒的希望，但仍有其困難點存在，包括: 1)可外科治療的病患約只占全部肝癌病患的10-15%; 2)手術死亡率及合併症發生率仍存在; 3)手術治療後腫瘤復發率仍高。這些困難點部份根源於肝癌病患及肝癌本身的獨特生物特性。

肝癌治療，尤其是利用外科手術，有下列不利於治療的因素存在，包括: 1)肝癌好發於男性高齡層(60-70歲) ; 2)病患常合併有肝硬化、慢性肝炎及其合併症(如食道靜脈曲張、脾臟增大、肝功能及再生能力受損等) ; 3)肝臟本身血行豐富，解剖結構複雜及變異大; 4)肝臟重要的生理作用及手術後發生肝衰竭的通常不可逆性; 5)肝癌細胞有血管侵襲的習性，易發生肝內及肝外潛伏性的轉移; 6)病肝新的病灶持續發生的可能性。

　

利用肝臟切除術治療肝癌

近年來世界文獻報告一般已同意手術切除是治療肝癌優先考慮的方法。但肝癌病患診斷時約只有10-15% 適合接受手術切除。排除病患切除治療常見的因子包括：1) 腫瘤已有肝外轉移或肝內廣泛轉移; 2)門脈主幹腫瘤血栓; 3)病患肝功能已嚴重受損，如有明顯腹水無法用利尿劑改善等。肝硬化本身不是手術的排除因素。腫瘤大小、數目、鄰近臟器侵襲，單獨來說並不是手術適應症的決定因素。肝內轉移程度必須視病患肝功能狀況決定是否適合手術。若功能良好，病患可接受大範圍的切除則兩葉性的病灶仍可以做根治性的切除。

手術前的檢查包括胸部X光檢查，腹部超音波、腹部電腦斷層及肝動脈血管攝影(包括間接性門脈攝影)。核磁共振檢查則視診斷需要才做。實驗室檢查包括肝功能生化檢查，凝血酵素原凝血時間(prothrombin time), Indocyanine green 15分鐘滯留率(ICG-15)等。此些檢查可幫助外科醫師決定病患肝臟所能承受的最大切除量。若採取此最大切除量，預測仍無法完全把腫瘤完全切除時，手術必須放棄。在大部份病患，手術前的組織診斷並無必要。

手術切除的技術方法，雖然爭議仍在，但近年來有一些共識點普通被外科醫師採納。 1)切除腫瘤必須帶有足夠的外科邊緣(安全邊緣)(最好大於1公分) ; 2)在安全範圍內儘量採取合乎解剖學的切除; 3)避免手術期輸血; 4)為了減少腫瘤因手術中扳動引起的血行散播，扳動肝臟前儘可能結紮預定切除域的門脈分枝。近年由於醫療儀器的發展，如手術中超音波、超音波碎肝器(CUSA)的使用，普遍提升了手術的切除率及降低其死亡率。目前手術死亡率報告介於1.2%~5.0%。最主要的死亡原因是手術後引起的肝功能衰竭。

近來文獻各醫學中心報告肝癌病患切除後五年存活率介於27.6%及45.5%之間;五年無復發存活率介於22.8%及 35.0%之間。此存活率與腫瘤期別有明顯關係。小型肝癌(<5公分)術後五年存活率可達50%~68%之間。

　

肝臟切除手術後的預後因子

有關肝臟切除手術後的獨立預後因子，文獻上報告甚多，各大醫學中心的結果也相當不一致。究其原因，可能與病患的選樣，病患的背景、病患的腫瘤期別、手術治療方式、復發時間的認定間的差異所致。近來刊登於重要期刊討論手術後預後因子，仍以腫瘤期別(包括腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤血管侵襲)、胎兒蛋白高低及外科邊緣寬度普遍被認同為重要的獨立預後因子。一些分子生物學上的標誌，包括: DNA ploidy, Kan-1 mRNA, AgNoR, Tolemerase活性等，雖然也曾被個別報告與預後有獨立的預測作用，但臨床上尚未被廣泛採用，可能只在了解疾病機轉上較有幫助。

　

肝臟再次切除治療復發性肝癌

肝癌手術切除後仍有相當高的肝內復發率。復發的病患若給予適當治療，可延長病患的存活。這些治療傳統上包括肝動脈栓塞及酒精注射。近來文獻報告指出在一些肝內復發病患中施予再切除手術，可以有效延常病患存活時間甚至提供治癒的機會。但在肝癌復發病患中，只有約25%病患適合再度切除，這些病患的選擇包括肝功能較佳(Child A或B)，腫瘤數目最好少於等於3顆，且局限於一肝節內。

　

肝臟移植治療肝癌

利用肝臟移植方式治療肝癌是臨床上較爭議的課題。對於影像學檢查認為腫瘤只局限於肝臟的病患，肝臟移植理論上應可達到高的治癒希望。但是早期的報告相當令人失望，其五年存活率只有30%~40%，與肝切除治療的成績相當。當病患數目累積足夠後，回溯性檢討分析結果顯示此些病患的腫瘤復發率與移植前的腫瘤期別有密切關係。對於早期小型肝癌合併肝硬化病患，肝移植成績比切除治療成績要好。1996年意大利Gennari等提出肝移植治療肝癌病患的選擇根據，包括單一腫瘤者必須小於或等於5公分，多發腫瘤者必須少於等於三顆及小於或等於3公分，根據此準則選出來做肝移植的病患其移植後四年無復發存活率高達92%。

雖然近來報告在肝硬化合併小型肝癌實施肝移植治療有高的無復發存活率，但利用肝移植治療肝癌仍有普遍的爭議存在。這包括移植手術的死亡率較高(5%~15%)，以及高於切除手術甚多的醫療費用。在台灣，由於B型肝炎在肝癌病患的盛行，及器官來源極端短缺，對肝移植治療肝癌更必須持保留的態度。

　

冷凍治療

冷凍方法治療癌症在1851年由James Arnott提出。臨床上曾被使用在腦部、眼部及攝護腺惡性腫瘤上。近年由於手術中超音波的發展，冷凍法治療肝癌成為一種可行的方法。冷凍治療一般採取開腹術再對病灶施以插入-196℃的探頭冷凍持續至少15分鐘。冷凍治療的好處之一是可破壞10公分以下多發性腫瘤，較不受病患肝功能狀況的影響。中國大陸Zou et al. 報告在5公分以下不可切除的肝癌，冷凍治療法可達到49%的五年存活率。法國Bismuth報告二年無復發存活率為65%。在肝硬化病患冷凍治療法仍可實施。但冷凍治療本身也有其限制性及合併症。1)在大血管邊的病灶，冷凍治療不易施行; 2)若施行在大數目病灶，需要相當長時間的操作; 3)冷凍治療有10%病患可能發生較嚴重的合併症，包括出血、局部膿瘍形成、膽汁滲漏、急性腎功能衰竭、散播性血管內凝血(DIC)、血管內氣栓及肝衰竭等。

冷凍法治療肝癌其角色，目前臨床上仍未確定，但有一些共識存在; 包括: 1)冷凍治療法無法取代肝切除法或肝移植法治療肝癌，只適合用在無法利用肝切除或肝移植治療的病患; 2)冷凍治療法不適宜使用於減緩式部份治療腫瘤，因為在無法把所有腫瘤均施以完全冷凍的病患，其治療後存活率並沒有改善。

　

肝癌手術前後輔助療法

外科手術治療雖可帶給肝癌病患治癒的希望，但術後肝內肝外復發率仍偏高，不同期別的腫瘤肝臟切除後其第一年復發率介於20%至64%，第三年復發率介於40%至70%。因此手術前後各種輔助性療法曾被嘗試來降低病患的術後腫瘤復發率。

近年報告顯示手術前肝動脈栓塞(TAE)無法有效改善病患的存活率。Isumi et al. 1994年報告手術切除後立即給予輔助性肝動脈栓塞雖可改善無復發存活率，但總存活率並沒有改善。

手術治療後輔助性化學治療的效果報告相當不一致，各文獻報告中使用的藥物劑量，療程及給藥方式也不一樣。1997年日本Ono et al. 報告手術後給予epirubicin輔助療法無法改善病患的存活率。1998香港大學Lai et al報告epirubicin輔助治療組其存活率甚至比對照組為差。1996年日本Yamamoto et al報告肝臟切除後給予口服HCFU在肝功能狀況良好病患可有效改善其存活率。在用肝移植治療肝癌的回溯性報告顯示術前後給予輔助性療法似可提升病患的存活率，但其真正效果尚待前瞻性研究來證實。

　

結論

外科手術治療(包括肝部份切除及肝移植)可提供部份肝癌病患治癒的希望。近來由於手術技巧及手術前後對病患照顧方法的進步，手術成績已較以往改善。為了進一步延長病患術後存活率，術後密切追蹤病患及對復發病患給予適當的治療是必須的。手術前後輔助性療法(栓塞治療及化學療法)是否可改善病患的存活率，其方式及效果仍待進一步探討。

肝癌復發的特性

肝癌的復發有以下三項特性︰(1)⑴高復發率、(2)⑵肝內復發、(3)⑶雙峰復發。

(1)⑴高復發率︰儘管不同團隊所研究的病人群和治療方式不盡相同，對肝癌復發的定義也略有差異，但所得的統計結果卻相當接近。治療一年內再發現腫瘤的機會約為40％；而五年內，腫瘤復發的機會高達90％，因肝癌復發而死亡的機會約為50％。

(2)⑵肝內復發︰80％的肝癌復發，是在治療後殘餘的肝組織中。而肝外轉移的部位，以肺臟和骨骼較多，淋巴結次之，其他部位則非常罕見。

(3)⑶雙峰復發︰這是指肝癌復發與時間的關係。大部分的復發在治療後一年內發生。然而，在治療三到四年後，會進入另一個復發的高峰期。

一般將治療後一年內之腫瘤再發，定義為早期復發；而治療後一年以上才再發，定義為晚期復發。早期復發的病人數約為晚期復發的兩倍；且早期復發病人的預後及再治療效果，都比晚期復發病人較差。

影響肝癌復發的因子

對肝癌復發因子的相關研究非常多，主要可歸成三大類︰(1)⑴腫瘤相關因子、(2)⑵宿主相關因子、(3)⑶治療相關因子。

(1)⑴ 腫瘤相關因子︰

(A) 血管侵犯∣肝癌細胞相當容易侵犯肝內血管，許多研究也表明原發腫瘤對肝內血管的侵犯，是影響治療後復發最重要的因子（復發機會增加三倍以上）。理論上，肝癌細胞對肝門脈系統的侵犯，向來被認為是肝癌肝內轉移的重要機轉之一。因此血管侵犯對肝癌復發的重要性是不言而喻的。

(B) 腫瘤大小及數目∣通常原發腫瘤越大或數目越多，代表了它侵犯周邊及轉移的能力越強；而多發性的原生腫瘤，也代表了在治療後從殘餘肝中再生腫瘤的機會越高。因此原發腫瘤的大小及數目和治療後復發的機會密切相關。

(C) 腫瘤包膜及腫瘤分化∣病理型態上沒有包膜或是分化不良的腫瘤，侵犯周邊組織的能力應該越強。然而，這兩項因子是否與肝癌復發相關，仍有爭議，或許與不同研究者採用之病理判斷標準不盡相同有關。

(2)⑵宿主相關因子︰

(A) 肝硬化∣肝硬化的時間越久，治療後發生復發的機會越大。然而，利用多變數分析發現，肝硬化可能不是肝癌復發的獨立因子。

(B) 肝發炎狀態∣將肝細胞的發炎狀態狀態納入考慮時，研究發現︰處在慢性活動型肝炎的病人，肝癌復發的機會遠高於肝硬化的病人；而慢性持續型肝炎的病人，肝癌復發的機會與其他沒有肝硬化的病人差不多。

(C) C型肝炎病毒∣在同樣發炎狀況下，慢性C型肝炎的患者似乎比慢性B型肝炎的病人有更高的肝癌復發率。

(3)⑶治療相關因子︰

(A) 切除範圍∣大範圍的肝切除並不會比小範圍的切除有更好的預後；不過大部分的專家認為1 公分的切除邊緣仍有助於減少術後復發。然而，一些近期的研究卻發現切除邊緣的大小與復發率沒有太大的關係，且許多切下來的檢體已經有微觀轉移的現象。

(B) 輸血∣許多早期的報告認為︰開刀前後輸血會增加術後復發的機會，而且這個因子似乎對早期肝癌影響較大。有些學者認為這是輸血影響了病人的免疫系統所造成的。

防治

肝癌復發的防治分成三個層級︰(1)⑴預防、(2)⑵偵測、(3)⑶再治療。

(1)⑴預防︰在治療原發腫瘤後，設法清除潛在的肝內轉移，或是防止新生腫瘤。

(A) 在清除潛在肝內轉移方面，含放射性碘的油性栓塞物質具有相當潛力。許多臨床試驗都顯示了它有預防肝癌復發的效果，目前需要大規模的臨床試驗來證實它的療效。此外，無環性類維生素A早期在日本方面的報告，效果相當驚人，但缺乏進一步的實驗證實。而免疫療法在動物實驗效果不錯，有待進一步的人體試驗。

(B) 在防止新生腫瘤方面，已經有不少小規模的前瞻性隨機臨床試驗表明︰在治療原發腫瘤之後，為患有慢性C型肝炎的病人投與干擾素治療，可以減少肝癌再發的機會，大規模的臨床試驗正在進行中。而治療B型肝炎是否有助於預防肝癌復發，也有待進一步研究。

(2)⑵偵測︰若在腫瘤復發時，儘早偵測出來，應該能夠提高再治療成功的機會。目前影像學檢查（超音波、電腦斷層、磁振造影及血管攝影）仍為偵測肝癌復發的最佳方式，腫瘤標記的角色並不明確，在大多數的研究中，影像學檢查仍為最有效的偵測方式。

(3)⑶再治療︰治療肝癌復發的方式和原則和原發腫瘤的治療並沒有太大的不同。由於隨機分配在執行上有倫理的困難，使得這個領域一直缺乏大規模的前瞻性臨床試驗。一般而言，對復發腫瘤進行手術切除，仍被公認是最有效的治療方式。尤其是以新生腫瘤來表現的復發，接受外科手術切除的預後，甚至和原發腫瘤接受治療者不相上下。不過，大多數病患由於復發的數目及位置的關係，只能接受經動脈栓塞治療。而局部治療（包括經皮酒精注射、電燒灼治療、微波治療等）近年來在小型肝癌的治療上受到相當重視，應不失為處理小型肝癌復發的好方法，不過這有待更多研究去證實。

本文作者為台大醫學院教授兼台大醫院肝炎研究中心主任。

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