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von Willebrand氏病(類血友病)的定義
von Willebrand氏病(vWD)是一種vWF的缺乏(定量的)和功能缺陷(定性的)所引起。
von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF)的作用和vWD導致出血的病理病因
1. vWF是一種大而糖化(glycosylated)的蛋白質。是一系列由雙磷鍵結合而成的多聚合體(multimers)結合而成,其大小由1×106到1×206KD不等。所組成的單聚合體(monomer)分子量約為275KD。它存在於血漿,血小板的α-granule,內皮下組織和內皮細胞的分泌顆粒叫Weibal-Palade bodies內。
2. 它可以攜帶第八因子,因此有保護、穩定及調節第八因子(Factor VIII,VIII:C)的作用。
3. 在小動脈或微小循環有損傷出血時,其內皮下組織內的vWF在高剪壓下(high shear rate)由球狀變成伸展狀,可以和血小板表膜上的GPIb結合。因此vWF也有居間達成血小板和內皮下組織的相互作用(血小板的依附作用,platelet adhesion)。在生理情況下剪壓不高時,血小板是由其他的表膜上GPIa等和內皮下組織內的膠原結合。
4. 在傷口處血小板被活化後,表膜上的GPIIb IIIa暴露出來也會和vWF結合,引起血小板的凝集作用,促進在傷口處形成血小板的止血栓。
因此患有vWD的病人不但第八因子活性減少,血小板的依附功能受影響。不但原發性止血作用(primary hemostasis)減低,血液凝固亦受影響。這類病人出血時間會延長,第八因子(VIII:C)活性和vWF相關功能包括vWF:Ag和vWF:Rco均會減少。
von Willebrand氏病的盛行率和遺傳
根據歐美的調查報告,此病的盛行率在0.82~1.6% 之間,比血友病的盛行率(0.0025~0.01%)高出很多。vWD是最常見的先天性出血性疾病。瑞典國的調查帶有vWF基因的約佔一般人口的 0.8%。大部分病人(典型vWD或第1型vWD、第2型vWD)均為個體顯性遺傳,男女均會患病。少數病人患有嚴重型vWD由純合子或雙重雜合子個體隱性遺傳所致(homozygous or double heterozygous recessive)。也有嚴重型的vWD是由遺傳雙重第1型vWD遺傳因子而來(homozygous或compound heterozygous for type 1 genetic defect)
von Willebrand氏病的實驗室診斷
標準的vWD實驗室診斷包括5項:vWF活性(vWF:Rco),vWF抗原(vWF:Ag),第八因子活性(VIII:C),vWF multimer分析,和出血時間。以上每一樣檢查均會有異常情形。
von Willebrand氏病的分類
目前國際上有共識的分類可以分為三大類
第一型(type 1):vWF量的部分性缺乏,又叫典型的vWD。約佔三分之二。
第二型(type 2):vWF質或功能性的缺乏。約佔五分之一。
第三型(type 3):vWF量和質幾乎全部的缺乏。約佔百分之五。
血小板型的vWD:血小板GPIb質的缺陷而增加對於vWF的親合性。
von Willebrand氏病的臨床症狀
vWD 病人的出血傾向有很大的變動性,依類型和嚴重程度而不同。第1型和第2型的症狀較輕,大多為皮膚黏膜的出血,例如流鼻血、容易有瘀青現象、胃腸出血等。類似血友病人的症狀如血腫塊,肌肉關節內出血則罕見。但拔牙後或手術後出血常見到。第3型vWD則較為嚴重,經常有皮膚黏膜出血;拔牙後或手術後出血則常遇見,需要補充治療才能止血;因VIII:C減少,類似血友病患的肌肉關節內出血也會出現。
女人患有vWD時最大的困擾是月經流血過多。這類經期過多的女人約有10~15%的人可能患有vWD,也常因此引起缺鐵性貧血。有懷孕女人患有vWD時常因血漿vWF增加而不致有出血情形,生產後很快降下來。新生兒的vWF含量也會增加,可以減少出血的機會,但使
診斷增加困難。
患有vWD的人會有典型的症狀,但沒有出血症狀的人也不能排除有此病的可能。依據研究報告第1型、第2型的病人約有一半的人沒有出血症狀,雖然他們的第八因子或vWF量在某些時候有減少情形。
台大醫院39例vWD患者的臨床症狀如下:瘀青或小血腫塊71.1%,小傷或割傷後出血62.2%,流鼻血48.4%,拔牙後出血8.1%,胃腸出血5.3%,血尿2.7%,月經過多40.0%,生產時出血11.1%,關節內出血0%,肌肉內出血0%。
Von Willebrand氏病的診斷
vWD 的診斷是直接了當的事,一般來說有vWF:Ag,vWF:Rco及FVIII:C減少,或出血時間延長即可做診斷。Multimer分析則對於做正確分類是必要的。由於vWD病患,不但臨床症狀變動大,實驗室診斷變動性也大,同一基因缺陷的家族和同一個人,臨床症狀和實驗室檢查都會有變動,而會有不同情形的組合出現。因此重複檢查對於確立vWD的診斷是必要的。另外正常值並不能排除vWD的診斷。
目前症狀和實驗室的變動認為和基因的缺陷有關,同一基因出現的變動和血型(O型vWF值較低)、壓力、懷孕等有關。
如果只有第八因子活性減少,vWD病人和血友病即很難區別。因此需要重複檢查和家族檢查,以確定血友病的性聯隱性遺傳或vWD的個體顯性遺傳。
von Willebrand氏病的治療
治療vWD 的目的是改善出血時間和血液凝固異常,進而改善或預防臨床出血症狀。這個目標可由提升vWF和第八因子而達成。因為出血時間和高分子量multimer較有關。因此vWF的來源和它的multimer含量是很重要的。例如第八因子的中等度純度濃縮製劑含有高分子量的multimer,可以使用。但有的製劑並不含有高分子量multimer,則只能提升vWF和FVIII,但出血時間無法改善。治療製劑的選擇和疾病的分型和出血程度有關。
1. DDAVP
它是vasopressin 的合成同類物。Vasopressin大都用於尿崩症的治療。兩者在使用後同樣會使第八因子和vWF活性很快上升,可能是由細胞內的貯藏處放出來之故,而不是因合成增加之故。但DDAVP的pressor effect不到vasopressin的1%。如果在細胞內貯藏的第八因子或vWF原來即很少,則使用DDAVP便無效。例如嚴重A型血友病和嚴重 vWD使用DDAVP便無效。第一型(或第2型)vWD和輕度或中度A型血友病在輕微出血或小手術時如拔牙等可以使用DDAVP,取代血漿製劑,避免副作用。但嚴重出血或受傷以及較大的手術時仍以血漿製劑為宜。使用DDAVP之後,在15至30分鐘內第八因子,vWF活性和出血時間即獲得改善,前二者會有 2~3倍的增加。對於type 2B vWD病人使用後,效果差反會引起血小板減少,因此禁忌使用。Type 2A vWD偶而有效。
使用DDAVP 以靜脈或皮下注射以及鼻腔內噴灑方式使用。靜脈和皮下注射,效果同樣,劑量也一樣。平常以0.2~0.3ug/Kg之量給予,稀釋於50~100ml的生理食鹽水內30分鐘內靜脈注射完。鼻腔內使用則每一邊鼻子噴灑75ug,共150ug。以1.5mg/ml較濃的製劑較有效,如使用100ug/ml的製劑(使用於尿崩症)較無效。
2. 血漿製劑
以新鮮冷凍血漿方式注射是不得已的事。含有更多或濃縮的vWF的血漿製劑,較方便且較有效。目前已知有用的製劑為Haemate P和Alphanate或冷凍沈澱品,但冷凍品已少用。其他高純度或基因工程合成的第八因子,因含高分子量multimer較少,效用差。
3. 基因工程合成的vWF
使用於豬的vWD證實有效,對於人類的使用在試用中。
4. 賀爾蒙
口服的黃體素或女性賀爾蒙可以提升第八因子和vWF活性,其機制不太清楚。對於月經流血量過多的女性病人也許有用。