血友病????

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von Willebrand氏病（類血友病）的定義

　　von Willebrand氏病(vWD)是一種vWF的缺乏（定量的）和功能缺陷（定性的）所引起。

　　von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF)的作用和vWD導致出血的病理病因

1. vWF是一種大而糖化(glycosylated)的蛋白質。是一系列由雙磷鍵結合而成的多聚合體(multimers)結合而成，其大小由1×106到1×206KD不等。所組成的單聚合體(monomer)分子量約為275KD。它存在於血漿，血小板的α-granule，內皮下組織和內皮細胞的分泌顆粒叫Weibal-Palade bodies內。

2. 它可以攜帶第八因子，因此有保護、穩定及調節第八因子(Factor VIII，VIII：C)的作用。

3. 在小動脈或微小循環有損傷出血時，其內皮下組織內的vWF在高剪壓下(high shear rate)由球狀變成伸展狀，可以和血小板表膜上的GPIb結合。因此vWF也有居間達成血小板和內皮下組織的相互作用（血小板的依附作用，platelet adhesion）。在生理情況下剪壓不高時，血小板是由其他的表膜上GPIa等和內皮下組織內的膠原結合。

4. 在傷口處血小板被活化後，表膜上的GPIIb IIIa暴露出來也會和vWF結合，引起血小板的凝集作用，促進在傷口處形成血小板的止血栓。

因此患有vWD的病人不但第八因子活性減少，血小板的依附功能受影響。不但原發性止血作用(primary hemostasis)減低，血液凝固亦受影響。這類病人出血時間會延長，第八因子(VIII：C)活性和vWF相關功能包括vWF：Ag和vWF：Rco均會減少。

von Willebrand氏病的盛行率和遺傳

　　根據歐美的調查報告，此病的盛行率在0.82～1.6% 之間，比血友病的盛行率(0.0025～0.01%)高出很多。vWD是最常見的先天性出血性疾病。瑞典國的調查帶有vWF基因的約佔一般人口的 0.8%。大部分病人（典型vWD或第1型vWD、第2型vWD）均為個體顯性遺傳，男女均會患病。少數病人患有嚴重型vWD由純合子或雙重雜合子個體隱性遺傳所致(homozygous or double heterozygous recessive)。也有嚴重型的vWD是由遺傳雙重第1型vWD遺傳因子而來(homozygous或compound heterozygous for type 1 genetic defect)

von Willebrand氏病的實驗室診斷

　　標準的vWD實驗室診斷包括5項：vWF活性(vWF：Rco)，vWF抗原(vWF：Ag)，第八因子活性(VIII：C)，vWF multimer分析，和出血時間。以上每一樣檢查均會有異常情形。

von Willebrand氏病的分類

　　目前國際上有共識的分類可以分為三大類

　　第一型(type 1)：vWF量的部分性缺乏，又叫典型的vWD。約佔三分之二。

　　第二型(type 2)：vWF質或功能性的缺乏。約佔五分之一。

　　第三型(type 3)：vWF量和質幾乎全部的缺乏。約佔百分之五。

血小板型的vWD：血小板GPIb質的缺陷而增加對於vWF的親合性。

von Willebrand氏病的臨床症狀

　　vWD 病人的出血傾向有很大的變動性，依類型和嚴重程度而不同。第1型和第2型的症狀較輕，大多為皮膚黏膜的出血，例如流鼻血、容易有瘀青現象、胃腸出血等。類似血友病人的症狀如血腫塊，肌肉關節內出血則罕見。但拔牙後或手術後出血常見到。第3型vWD則較為嚴重，經常有皮膚黏膜出血；拔牙後或手術後出血則常遇見，需要補充治療才能止血；因VIII：C減少，類似血友病患的肌肉關節內出血也會出現。

　　女人患有vWD時最大的困擾是月經流血過多。這類經期過多的女人約有10～15%的人可能患有vWD，也常因此引起缺鐵性貧血。有懷孕女人患有vWD時常因血漿vWF增加而不致有出血情形，生產後很快降下來。新生兒的vWF含量也會增加，可以減少出血的機會，但使

診斷增加困難。

　　患有vWD的人會有典型的症狀，但沒有出血症狀的人也不能排除有此病的可能。依據研究報告第1型、第2型的病人約有一半的人沒有出血症狀，雖然他們的第八因子或vWF量在某些時候有減少情形。

　　台大醫院39例vWD患者的臨床症狀如下：瘀青或小血腫塊71.1%，小傷或割傷後出血62.2%，流鼻血48.4%，拔牙後出血8.1%，胃腸出血5.3%，血尿2.7%，月經過多40.0%，生產時出血11.1%，關節內出血0%，肌肉內出血0%。

Von Willebrand氏病的診斷

　　vWD 的診斷是直接了當的事，一般來說有vWF：Ag，vWF：Rco及FVIII：C減少，或出血時間延長即可做診斷。Multimer分析則對於做正確分類是必要的。由於vWD病患，不但臨床症狀變動大，實驗室診斷變動性也大，同一基因缺陷的家族和同一個人，臨床症狀和實驗室檢查都會有變動，而會有不同情形的組合出現。因此重複檢查對於確立vWD的診斷是必要的。另外正常值並不能排除vWD的診斷。

　　目前症狀和實驗室的變動認為和基因的缺陷有關，同一基因出現的變動和血型（O型vWF值較低）、壓力、懷孕等有關。

　　如果只有第八因子活性減少，vWD病人和血友病即很難區別。因此需要重複檢查和家族檢查，以確定血友病的性聯隱性遺傳或vWD的個體顯性遺傳。

von Willebrand氏病的治療

　　治療vWD 的目的是改善出血時間和血液凝固異常，進而改善或預防臨床出血症狀。這個目標可由提升vWF和第八因子而達成。因為出血時間和高分子量multimer較有關。因此vWF的來源和它的multimer含量是很重要的。例如第八因子的中等度純度濃縮製劑含有高分子量的multimer，可以使用。但有的製劑並不含有高分子量multimer，則只能提升vWF和FVIII，但出血時間無法改善。治療製劑的選擇和疾病的分型和出血程度有關。

1. DDAVP

　　它是vasopressin 的合成同類物。Vasopressin大都用於尿崩症的治療。兩者在使用後同樣會使第八因子和vWF活性很快上升，可能是由細胞內的貯藏處放出來之故，而不是因合成增加之故。但DDAVP的pressor effect不到vasopressin的1%。如果在細胞內貯藏的第八因子或vWF原來即很少，則使用DDAVP便無效。例如嚴重A型血友病和嚴重 vWD使用DDAVP便無效。第一型（或第2型）vWD和輕度或中度A型血友病在輕微出血或小手術時如拔牙等可以使用DDAVP，取代血漿製劑，避免副作用。但嚴重出血或受傷以及較大的手術時仍以血漿製劑為宜。使用DDAVP之後，在15至30分鐘內第八因子，vWF活性和出血時間即獲得改善，前二者會有 2～3倍的增加。對於type 2B vWD病人使用後，效果差反會引起血小板減少，因此禁忌使用。Type 2A vWD偶而有效。

　　使用DDAVP 以靜脈或皮下注射以及鼻腔內噴灑方式使用。靜脈和皮下注射，效果同樣，劑量也一樣。平常以0.2～0.3ug/Kg之量給予，稀釋於50～100ml的生理食鹽水內30分鐘內靜脈注射完。鼻腔內使用則每一邊鼻子噴灑75ug，共150ug。以1.5mg/ml較濃的製劑較有效，如使用100ug/ml的製劑（使用於尿崩症）較無效。

2. 血漿製劑

　　以新鮮冷凍血漿方式注射是不得已的事。含有更多或濃縮的vWF的血漿製劑，較方便且較有效。目前已知有用的製劑為Haemate P和Alphanate或冷凍沈澱品，但冷凍品已少用。其他高純度或基因工程合成的第八因子，因含高分子量multimer較少，效用差。

3. 基因工程合成的vWF

　　使用於豬的vWD證實有效，對於人類的使用在試用中。

4. 賀爾蒙

　　口服的黃體素或女性賀爾蒙可以提升第八因子和vWF活性，其機制不太清楚。對於月經流血量過多的女性病人也許有用。

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