gabapentin係咩藥?

Gabapentin新一代的抗癲癇藥物
葉怡柔藥師　2003-03-01 18:29


前言

近年來台灣核准的新一代的抗癲癇藥有gabapentin、vigabatrin、lamotrigine、topiramate、oxcarbazepine等，作為傳統抗癲癇藥的輔助用藥，可改善長期使用單一藥物所造成之耐受性不佳的情形；新一代的抗癲癇藥，不但蛋白質結合率小，且具有更理想的藥物動力學性質，其機轉與動力學參數，如表1所示；其中gabapentin蛋白質結合率相當低（<3%），無血液毒性及肝毒性，以原型由腎代謝，與其他抗癲癇藥無交互作用，再加上病人耐受性良好，因而倍受囑目。

臨床藥理

Gabapentin (Neurontinâ)在藥理分類上屬於抗痙攣藥物。其化學結構式與抑制性神經傳導物質GABA (gamma-aminobutyric acid)類似，但研究發現其不會與GABA受器結合，也不會代謝成GABA的促進劑或GABA，更不會抑制GABA的再吸收或分解。目前已知作用機轉可能與增加GABA合成與釋放、降低glutamate合成及輸送活性（transport activity）、對sodium channel無直接作用、接受體非常類似voltage-sensitive calcium channels的α2δ亞型單位、增加血中serotonin的濃度及減少神經傳導物的釋放(包括serotonin、dopamine及norepinephrine)等有關，如表2所示；但確切機轉仍未有定論。

適應症

Gabapentin早於1993年由FDA核准上市，適應症為成人(12歲以上)單純性或複雜性局部發作型癲癇之輔助治療（對失神性癲癇無效），與 3-12歲兒童局部發作型癲癇之輔助治療，及治療疱疹後神經痛(postherpetic neuralgia)。在台灣於2000年核准上市，適應症為【限用於成人單純性及複雜性的局部發作及次發作之癲癇之輔助治療】。

藥物動力學

Gabapentin之藥理活性來自於其原型。生體可用率約50%-60%，食物不影響其吸收。口服後約1.5-4小時內可達最高血中濃度，其吸收乃藉由L-amino acid輸送系統，此系統是靠載體媒介，具飽和性，因而生體可用率隨劑量遞增而遞減，當劑量為300mg時，生體可用率約60%，而1600mg時，則為35%，故增加劑量時，應增加頻次，而非增加單次之劑量。Gabapentin之血漿蛋白質結合率極低（<3%），分佈體積（Vd）約50-60L（0.6-0.8 L/kg）。Gabapentin可快速分布至CNS，達穩定狀態時腦脊髓液中的gabapentin濃度約為血中濃度的20%，於腦組織中之濃度約為血中濃度的80%。口服吸收後不經肝代謝，原型由腎臟排除，排除半衰期為5-7小時，故一般建議一天三次使用，且給藥間隔勿超過12小時以上，腎功能不全之病人則需調整劑量。Gabapentin之療效與劑量成正比，因其治療指數較寬（³10），無法訂出治療濃度之範圍，所以調整劑量之依據，是以臨床反應而非血中濃度。

使用方法與劑量

一般常用劑量為每天900-1800mg，分三次使用；而為了減少可能造成的副作用必須逐步調整劑量；第一天服用300 mg，第二天早晚各服300 mg，第三天起每日三次，每次300 mg；首次用藥的患者宜睡前服藥，以避免嗜睡及噁心等不良反應，影響日常生活。必要時，gabapentin的劑量可遞增每日1800 mg，極量為2400-3600 mg。本藥用於腎功能不全及血液透析的患者必需調整劑量，如表3所示，腎功能不全患者之劑量與其CrCl值呈正比。本藥驟然停用易引發癲癇重積症(status epilepticus)的危險，若需停藥者，需以一週以上的時間，劑量遞減為宜。

副作用

以中樞神經方面最為常見（>10%），如：嗜睡、暈眩、倦怠、運動失調等，發生率介於1-10%的有：顫抖、噁心、打嗝、口乾、水腫、緊張、肌痛、搔癢、流鼻水、性無能、眼球震顫、口齒不清、視力模糊、白血球減少、食慾及體重增加等。在臨床試驗研究中，有63%病人有藥物不良事件報告，嚴重程度大都介於輕度至中度，副作用不會持續很久，平均兩星期就會消失。Gabapentin的孕婦用藥安全級數是C級，是否會分佈到乳汁之中仍待確立，故育齡及哺乳婦女用藥前應仔細權衡利弊。

交互作用

本藥與其他第一線抗癲癇藥，如：carbamazepine、 phenytoin、valproic acid、phenobarbital等，不會產生交互作用，因此在與其併用時皆不需調整劑量，安全性較高。但應避免飲酒，以免增加中樞的副作用發生。若與制酸劑（尤其含鋁、鎂離子）併服，吸收率會減少20%，所以需間隔兩小時以上；與cimetidine併用，清除率會降低14%；與morphine併用，則會使gabapentin的血中濃度升高，與naproxen併用，則會使gabapentin的吸收增加12-15%。

臨床研究

1.其他臨床應用

FDA已核准的適應症還有疱疹後神經痛（postherpetic neuralgia），其用量同上述抗癲癇之用法，可增加至每天1800mg。待核准的適應症，包括糖尿病周邊神經病變(diabetic peripheral neuropathy)，其用法用量為每天900-3600mg及預防偏頭痛(migraine prophylaxis)，每天2400mg；另外也可應用在治療精神疾病，如：社交恐懼症(social phobia)，其用法用量為每天服用900-3600mg。

2.兒童劑量

臨床研究將gabapentin應用於3-12歲兒童，平均排除半衰期為4.7小時，起始劑量為10-15 mg/kg/day，以三天的時間逐漸遞增至有效劑量。有效劑量則依年齡而有不同，因1個月-5歲與5-12歲之清除率分別為7.40及4.41 mL/min/kg，具有顯著差異(p<0.05)；因此5-12歲有效劑量為30 mg/kg/day，而3-4歲之有效劑量需增加30%，為40 mg/kg/day，而12歲以上則參考大人常用劑量。雖然已被FDA核准使用於3-12歲兒童，但仍需密切監測其對CNS的副作用。對3歲以下兒童之安全性仍未確立，使用仍需謹慎評估。

結論

新一代的抗癲癇藥中，gabapentin是較為安全且病人耐受相當好之藥物，調整劑量所需時間最短，且不須作血中濃度監測，少有藥物交互作用及不良反應發生，惟機轉不明，腎功能不全之病人需調整劑量及半衰期短。除抗癲癇作用外，臨床上用於治療疱疹後神經痛及糖尿病周邊神經病變方面，也有不錯的成效，國內尚未核准此方面用途。日前有小型的開放性試驗，發現單獨使用gabapentin也能有效控制局部型癲癇的發作，但仍需進行較大型試驗加以驗證。現今的研究方向，嘗試朝預防偏頭痛、社交恐懼症及躁鬱症等多方面發展。

Gabapentin Pictures