吉伯特氏綜合症.......

膽紅素有點高，是不是得肝病了？
簡介吉伯特氏症候群(Gilbert's Syndrome)
　
「醫師你看看我是不是肝有問題了？嚴重不嚴重呀？」
抬頭一看，是個年輕的小壯漢，看不出像有肝病的樣子，該不會是慢性ｂ型肝炎吧！這個年紀像是在B型肝炎疫苗試驗的階段出生的，不知他是否接受了注射。
「我剛退伍，公司體檢說有問題，要我來醫院再看看。」說著說著隨手掏出了體檢報表。一臉無辜，垂頭喪氣樣。
檢查單上幾乎所有的檢查都正常，只是在總膽紅素那項，明顯以紅色字標示著3.2 mg/dl，沒有Ｂ型肝炎，也沒Ｃ型肝炎，更無貧血現象，紅血球大小也正常。
這怎麼一回事，身為腸胃科醫師不由想起一個常被忽略的症候群。
要知道肝功能檢查中包括了膽紅素，膽紅素依照代謝與水溶性特點又可分成直接膽紅素與間接膽紅素，也可以稱之結合型膽紅素與未結合型膽紅素。紅血球的血色素代謝後，轉變為未結合型膽紅素，在經由肝細胞攝入，藉由膽紅素葡萄糖醛酸基轉移酵素的作用，變成結合型膽紅素排出肝細胞至膽道，再流入腸道。而這個年輕人就有可能是屬於未結合型膽紅素會上升的吉伯特氏症候群 (Gilbert's Syndrome)。
什麼是吉伯特氏症候群 ？這個症候群有人稱做吉伯氏症候群、或吉勃士症等等，其實都是翻譯用字差別。其來源是在1907年時，有位法國醫生吉伯特描述了一種輕度、持續性且具家族性的未結合型高膽紅素的病症，隨後有許多類似的病例被報告出來，即便統稱為吉伯特氏症候群，以資紀念。在醫學史上，它亦有許多其他名字，如青年性間歇性黃痘 (icterus intermittent juvenilis)，家族性非溶血性膽紅素血症 (familial non-hemolytic jaundice)，遺傳性非溶血性膾紅素血症 (hereditary non-hemolytic bilirubinemia)，以及本態性肝機能不全 (constitutional hepatic dysfunction)，體質性肝機能障礙 (constitutional hepatic dysfunction)、體質性高膽紅素血症 (constitutional hyperbilirubinemia)以及幼年型間歇性黃疸症 (juvenile intermittent icterus )等等。
這症候群除了可能會有黃疸，未結合型膽紅素上升外，不會有其它肝功能異常現象，理學檢查全部正常，幾乎不會有明顯症狀，或是影響到生的存活。流行病學上，患者性別以男性居多，男女比約在1.5:1至7.3:1之間不等。這性別上的差異，一說可能與性荷爾蒙有關，即使在一般年輕常人，女性的膽紅素值較男性低，使得女性流行率可能被低估。在人口比例裡依地區研究也有所不同，歐美據說可能2一5%的人有此症候群。在台灣的比例如何，筆者手邊並未找到有確卻的報告可供攢述。
這症候群臨床特點常是在青春期前後，或剛成年期間被發現，絕多數人都是在體檢或常規生化檢查時意外發現，總膽紅素值與未結合型膽紅素濃度超過正常。而血清裡總膽紅素值也會呈現波動性起伏，大概在1.2至3mg/d之間，極少超過 5mg/dl，而且不只會有每天的變化，也有報告說有季節性的差異，少數女性吉伯特氏症變異型患者月經前黃膽會有加劇現象。
至於吉伯特氏症的膽紅素代謝異常的機轉是相當複雜的，大約有四成的病人，其紅血球存活的時間比一般人短，但卻沒有特定的溶血原因，而且此種溶血並不足以解釋這種間接膽紅素的上升。有研究指出這症候群主要是肝臟細胞裡膽紅素葡萄糖醛酸基轉移酵素含量較少，或者作用能力較不足，使得血清中的未結合型膽紅素清除速率較差。近年遺傳分子學的進展，讓我們對此病有些更深入的了解。早期認為是自體顯性遺傳，近年研究認為是隱性遺傳，具遺傳性。源頭來自於基因的異常，可能是是單一突變基因的異胚子體(heterozygous)。主要是有關膽紅素葡萄糖醛酸基轉移酵素基因(UGT-1A1) 在其啟動區發生變異，在非洲人可能高達三成以上，亞洲人僅約3%。有研究也指出在UGT-1A1基因另一變異可能是亞裔人種具吉伯特氏症的原因。或許就是改變這酵素的基因變化，在吉伯特氏症的人身上並不儘然相同，或許這也說明對此症的研究結果不盡相同，但不一樣的基因機變化的影響同一酵素，使得血清中的未結合型膽紅素上升的表現卻是一樣。
典型有吉伯特氏症的人，特點是長時間的飢餓與運動就會使膽紅素升高，所以常隔夜空腹抽血時就發現不對，餓愈久指數上升可能愈明顯，此外手術、發燒、感染、過度勞累、飲酒，等等壓力環境也會上升。反之，增加卡洛里的攝取，則可改善此病。病裡檢查上，有此症候群的人肝生檢常無特異性變化，肝臟細胞裡膽紅素的貯存及分泌也沒任何無改變，有些學者則在以電子顯微鏡觀察時，發現肝細胞的平滑內漿網狀系統會有變化，有的報告則否，還須更多觀察。生化檢查上除血液裡未結合型膽紅素會輕微上升，少有其它異常。雖然此症不會有明顯問題，有些學者以為此症候症與新生兒黃疸有某種關聯，一些代謝途徑與膽紅素相似的藥物可能也會受影響。
臨床診斷上，在下此症診斷前，必須先排除疾病的可能性。一般方法可以先監測血清中的總膽紅素與未結合型膽紅素濃度來評估。其它的確認方法，包括激發測試，例如限制卡路里及菸草酸測試就常被採用。這兩方法都是利用在空腹，或注射煙草酸時，再檢驗未結合膽紅素，吉伯特氏症的人會較正常人高，可惜特異性仍嫌不足，有時與一些溶血性貧血還是不易區別。在台灣由於病毒性肝炎的盛行，與許多隱性的地中海型貧血、蠶豆症的患者，愈來愈多的酒癮患者，更是容易混淆，須小心注意。此外也可利用對一些藥物代謝反應，是否能加速未結合型膽紅素排出，作為診斷工具，例如 phenobarbiturate 之屬，但臨床運用並不普遍。
吉伯特氏症候群或許也是台灣相當普遍的問題，這些人輕微高膽紅素增高的現象有可能會終生存在，但這並不會增加病人罹患其他疾病的機率，統計上也不會影響到壽命。正是台灣病毒性肝炎罹患率太高，大家聽到肝有問題，都擔心人生自此變黑白，其實對此症是不須要過於焦慮的，假使因之再去亂服一堆成藥或者偏方，有時反而加重肝臟負擔，若不幸反引發藥物肝炎等等問題，更是得不償失。因此臨床上若發現病人屬於輕度未結合型膽紅素增高，且無其他全身症狀與異常，亦無溶血現象和肝機能障礙，在細心排除其他可能疾病後，就應想到此症候群，其實每半年追蹤其血清生化學檢查，倘若連續2至3次都無明顯異常或變化，應可確定診斷，不必擔心。

說著說著，談多了，外頭待診的病人一直探頭進來，是該換人就診了。
我告訴這年輕人：這樣的說明你了解嗎？你可能就是吉伯特氏症，定期追蹤看看吧。
這位年少有為的青年聽完說明，好似燃起希望，沒若剛求診時頹喪。
也期望在做完檢查和鑑別診斷後，證實這臆斷是對的。
醫師高興，病人寬心。
　
參考資料：

當代醫學月刊 23;11(277):876
當代醫學月刊 21;9(251):707
N Engl J Med. 1995;333(18)Nov 2, 1171-1175
J Gastroenterol Hepatol. 1999;14(10):960-966
http://www2.mmh.org.tw/gi/health/gilberts.htm

常有一些勞工於法定定期健康檢查，在篩檢肝機能時，不經意發現有輕微高膽紅素血症(Hyperbilirubinemia)，且以非結合型高膽紅素(Unconjugated)升高為主，但無合併其它的肝功能異常。此時，如檢查單位告知受檢者有肝炎或肝機能不全，常造成病患晴天霹靂，無端驚惶憂愁不已，甚至病急亂投醫，誤食偏方，勞財傷身，引起無法挽回遺憾。因此，筆者將就此異常現象，簡單介紹。

　高膽紅素血症之原因甚多，於實驗室檢查時，又分為結合型與非結合型兩種。結合型又分肝內排出異常與肝外阻塞兩種，前者如家族性膽紅素排出異常、懷孕引起鬱積性黃膽、病毒或藥物引起肝細胞壞死性肝炎、酒精傷害、各種原因引起之肝硬化、藥物引起鬱積性黃膽、敗血症等；後者如膽道結石、血塊、感染、生成異常、良性或惡性腫瘤等引起膽管阻塞或胰頭癌、胰頭炎、淋巴腫瘤、轉移性癌等引起膽道外壓迫性阻塞。此時可由病史，各種血清學檢驗、超音波等各種影像學檢查來鑑別診斷，正確治療。

　在非結合型為主之高膽紅素血症病因上，可分下列幾種：膽紅素生成過多：各種原因之溶血(Hemolysis)，組織破壞（如肺梗塞壞死），組織血腫，生成膽紅素之量超過肝臟負荷，使膽紅素一般升高到4mg/dl左右，但合併發燒、敗血症、低血氧、休克而造成肝處理膽紅素機能下降時，可能會更高。此時，由病史、網狀紅血球比率增加及各溶血性貧血病因檢查來診斷。另外，骨髓因不良性紅血球生成異常(Ineffective Erythropoiesis)而血紅素排出增加，肝臟本身合成非血紅素之血色素(Nonhemoglobin Heme)增加，亦會有非結合型為主之高膽紅素血症。肝臟細胞攝取膽紅素減少：敗血症，藥物如（如Flavaspidic Acid）干擾Ligandin結合，長期饑餓，某些吉伯特氏症，因臟細肝胞攝取膽紅素減少而非結合型為主之高膽紅素血症。膽紅素葡萄糖醛酸基轉移(Bilirubin Glucuronosyl Conjugation)減少，先天性轉移酵素(Transferase)減少（如吉伯特氏症）、缺乏（如克奈氏症），新生兒轉移酵素暫時性減少引起之新生兒黃膽，後天性因藥物（如Chloramphenicol, Pregnanediol, Novobiocin, Vitamin K）、敗血症、母乳中之Pregnane-3β, 20α-diol等抑制轉移酵素功能，肝細胞損傷（如肝炎、肝硬化）引起轉移酵素減少，使得膽紅素無法代謝而排出體外，進而非結合型為主之高膽紅素血症。

　非結合型為主之高膽紅素血症之治療，除在新生兒，膽紅素值超過20mg/dl時會於腦部基底核結合沉積而引起核黃膽(Kernicterus)，造成腦部傷害而須照光治療(Phototherapy)外，主要是治療其潛在的疾病。

　吉伯特氏症是一種異質性先天性非結合型為主之高膽紅素血症，主要因轉移酵素減少，少許因肝細胞攝取(Uptake)不良，或合併潛藏性輕微溶血之疾病。此疾病一般沒有症狀，於15至20歲，因其它疾病或常規健康檢查之肝機能篩檢時發現，血清總膽紅素值於1.2到3mg/dl間波動，很少超過5mg/dl，特別在長時空腹、開刀、發燒、感染、過度劇烈運動、酒精飲用時，其膽紅素值會較高，服用轉移酵素激發誘導劑（如巴比鹽類Phenobarbital），其膽紅素值會下降。其血清總膽紅素利用Van den Bergh diazo reaction檢驗，少於20％是結合型，如以較正確的方法（高壓液態色層分析High-pressure liquid chromatography）時，則幾乎全是非結合型(Unconjugated)。其它血清肝機能為正常，肝生檢組織切片檢查亦呈正常。

　臨床上若發現病人有輕度未結合型膽紅素增高，（血清未結合型膽紅素大於1mg/dl，或結合型比率小於30％），且無全身症狀，亦無其他肝機能障礙和溶血現象，排除其他可能導至黃疸疾病後，經禁食測驗（限制病人飲食每日低於300千卡路里，血清總膽紅素值上昇1.5mg/dl以上，且未結合型為主），菸草酸測驗(Nicotinic acid test)（靜脈注攝500毫克菸草酸，使得病人於120分鐘時，血清總膽紅素值上升３倍以上），誘導測驗（使用Phenobarbitol後，血清總膽紅素值下降），可診斷為吉伯特氏症。其輕度膽紅素增高可能終生存在，但不會增加病人罹患其他疾病的機率，也不會有肝缺損、凝血因子缺乏的現象，乃是一種常見而良性無害的生理異常，臨床醫師應適當診斷且向病人充分解釋，讓受檢者瞭解放心，以免驚惶失措下，接受不適當醫療，造成永久性、或致命性之肝傷害而得不償失。