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亞歷山大的馬其頓的成長受荷馬《伊利亞特》及其中人物阿基里斯和傳說人物海格力斯影響(他的父母王系各稱是海格力斯和阿基里斯的後代,見:普魯塔克,2.1)。亞歷山大小的時候,腓力二世聘請了希臘哲學家亞里士多德作他和其他馬其頓貴族子弟在米埃札(Μίεζα)的導師。亞里士多德給予他完整的口才和文學訓練,並且激發了他對科學、醫學和哲學的興趣。亞歷山大童年早期就顯示了在音樂和馬術上的才華。普魯塔克記載(普魯塔克,6.4),前344年,12歲的亞歷山大發現一匹被他人認為不能馴服的馬。他只是柔和的對馬說了幾句話便成功地馴服了那匹馬。他給那馬起名為塞弗勒斯(Βουκέφαλος)。當時腓力高興地說:
「我的兒子,找你一個與你相稱的王國吧。馬其頓給你的地方不足。」
前340年,腓力出戰拜占庭城邦的時候,16歲的亞歷山大代父統治馬其頓,並率領部隊鎮壓馬其頓北部Μαίδοι的起義,建立了城市Aλεξανδρόπολις。前338年,18歲的亞歷山大在馬其頓維護它在希臘城邦中領導地位的重要切羅尼埃(Χαιρώνεια)戰役中和其他將軍指揮馬其頓左側,消滅了底比斯(Θῆβαι)神聖團隊(ἱερὸς λόχος)。同年腓力成立了科林斯同盟,鞏固在馬其頓領導下希臘城邦之間的和平。
前337年,腓力二世與奧林匹亞離婚,隨後娶了馬其頓貴族阿塔魯斯(Aτταλoς)的侄女克利奧帕特拉(Κλεοπάτρα)。當阿塔魯斯在腓力二世與克利奧帕特拉的婚禮酒會上評價說馬其頓王室將會有一個合法的繼承人時(估計是在暗喻小老婆克利奧帕特拉的孩子將會代替亞歷山大成為王國繼承人), 亞歷山大回答(普魯塔克,9.4):
「那麼我呢,你這卑鄙的人,你把我當成什麼了....一個雜種嗎?」
說完便把酒杯向他扔去。當腓力護着塔魯斯站在椅子上向亞歷山大抽劍時,生氣的他因為醉酒站不穩而在椅子上摔倒了。亞歷山大嘲笑道:
「你們瞧啊!一位準備從歐洲橫掃亞細亞的國王,卻連一張椅子都跳不過去。」
被腓力驅逐後,亞歷山大與奧林匹亞逃亡伊庇魯斯,自己繼續前往伊利里亞(Ιλλυρια),在馬其頓他原安穩的繼承權被受到質疑。短期之後腓力派使者召回亞歷山大,與他妥解。