什麼基因和什麼癌症有關？？

前 言
癌症之成因，歸根究底在於基因之變化。明暸基因之變化，不但可以增進我們對於癌症分子病理機轉之認識，尚且可以做為診斷，篩檢以及治療之參考。而欲探究造成癌症之基因變化，方法之一乃在於研究有遺傳傾向之家族性癌症病症，將在此一家族造成癌症之基因尋找出來，進而探求此基因產物原來正常之功能為何，突變之後的影響，接著再探求此一基因在非家族性之同類癌症的形成過程中，是否亦扮演重要角色。本文之目的，即在於介紹目前已經知道的家族性癌症基因，其致癌分子機轉，以及可能的臨床應用。

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RET
RET 之基因產物是位於細胞膜上面的接受器，其本身具有tyrosine kinase之性質，屬於訊號傳遞鍊之一環。當其最初被發現的時候，是跟乳突型甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma）牽扯在一起。於此類癌症中，RET基因常以本身斷裂再與另一基因接合，重組成一新基因之面目出現，因此RET被看成是一種致癌基因 ( proto-oncogene )。其活化機轉在於斷裂之接受器，能逃脫接合子（ligand）之控制，而有兩兩合一自我磷酸化，進而自動傳導訊號之功能。不久之後，未曾斷裂重組，但經過小的突變或缺損變化之RET，被發現另與四種疾病有關。那就是多發性內分泌腫瘤2A、2B ( multiple endocrine neoplasia 2A、2B)、家族性髓質型甲狀腺癌 ( familial medullary thyroid carcinoma) 和先天性巨結腸症 ( congenital megacolon 或 Hirschsprung disease )，號稱「一基因四症候群」( one gene four syndromes )。 而分別引起此四症候群之RET基因突變，則各自有其特別的地方。

RET 之突變，在家族性癌症中，有一特殊的地方，那就是只要一對染色體上兩個RET中，突變掉一個，就足以致病，此稱之為優勢負面效應 ( dominant negaive effect )。但是引起其他的家族癌症之基因，因為皆屬腫瘤抑制基因 ( tumor suppressor gene )，而非如RET之為致癌基因，因此其致病機轉，除一二例外，皆需兩個正常的腫瘤抑制基因都發生問題才會產生癌症。其問題常為基因缺損，亦有突變者。其一來自遺傳，另一來自體突變，此稱「雙重受創理論」( two hit theory )。分子生物學的檢驗方法，可以在雙重受創之基因部位發現「去異質化」( loss of heterozygosity ) 的現象，簡稱 LOH。反之，若某可疑基因出現LOH，吾人亦可藉此獲知其可能之「腫瘤抑制基因」本質。以下吾人即對在家族性癌症中扮演重要角色之腫瘤抑制基因們，一一陳述。

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APC
APC 基因突變後，會導致家族性瘜瘤症候群 ( familial adenomatous polyposis )。病人大腸內產生成百上千個瘜瘤，並由其中發展出大腸癌。APC 之LOH亦常在非家族性或稱散發性 ( sporadic ) 之大腸癌見到，而且是屬於大腸癌一系列基因變化中，早期出現的一個。APC 之產物，位於細胞膜之下，可與 (-catenin結合。(-catenin 和E-cadherin、(-catenin共同構成細胞與細胞間之「黏著接合」( adherens junction )。而E-cadherin 被認為有抑制癌症發展之作用，正常之 APC遂被推斷在黏著接合之下扮演某種訊號傳遞角色。於此可順便一提者，為在大腸癌中與 APC齊名之另一個腫瘤抑制基因DCC。DCC 之LOH只在散發性大腸癌被發現，並不導致家族性大腸癌，但其屬於細胞表面互相接合黏接之用的分子，則與APC有點類似。DCC 的重要之處在於它的預後功能。它的LOH在大腸癌發展過程中，屬於較晚期的變化，但是DCC 之LOH 一旦出現，則發生肝臟轉移的危險性會變得很高。

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NF1
當細胞膜上的生長因子接受器要將訊息經過 Ras一步步傳進細胞核內的過程當中，首先經過中介物guanine nucleotide exchange factor 將RasGDP變成具活性之RasGTP，繼續往下反應，傳輸信息。而工作結束之RasGTP則由GTPase-activating protein (GAP )將其變回RasGDP。損傷後能導致第一型多發性神經纖維瘤症(neurofibromatosis type 1) 的基因NF1，其產物 neurofibromin類似於GAP，咸信亦與訊號傳遞有關。第一型多發性神經纖維瘤症的患者會產生neurofibromma、neurofibrosarcomma、 astrocytoma、glioblastoma、pheochromocytoma等神經系統之腫瘤之外，其產生髓球性白血病之危險性亦高。其臨床表現之多樣化是與NF1 基因之RNA整編 ( splicing ) 有關。

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NF2
相對於第一型多發性神經纖維瘤症之為周邊型，，第二型多發性神經纖維瘤症 ( neurofibromatosis type 2 ) 又稱中央型。其受犯部位主要在兩側第八對腦神經。負責此病之基因NF2，其產物叫做merlin ，乃屬於和cytoskeleton產生連接之蛋白質家族。但據信merlin不但和細胞之形狀變化有關，其與訊號傳遞亦有關係，遂在損傷之後，引致腫瘤發生。

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PTC
和訊號傳遞有關，也是一個位於細胞膜上的接受器之PTC ( PATCHED) 是另外一個腫瘤抑制基因。它出了問題，會產生「基底細胞痣癌症候群」( basal cell nevus syndrome，也叫 Gorlin syndrome )。此病病人容易有骨骼發育上的問題，如肋骨、顱骨、面骨、脊椎等地，並且也容易得到多種腫瘤，如心臟和卵巢的纖維瘤 (fibroma)，中樞神經系統的medulloblastoma 、meningioma，以及皮膚的基底細胞癌 (basal cell carcinoma)。PTC之LOH在散發性之基底細胞癌亦可發生。

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TSC1和 TSC2 TSC1和 TSC2 是出了問題分別可以引起「結節硬塊症」( tuberous sclerosis ) 的兩個基因。結節硬塊症的病人在全身多處器官，像腦、皮膚、肺、心、腎等，產生一種良性腫瘤「蛤蟆瘤」( hamartoma)。此病與其他家族性癌症不同處在於其病變甚少轉為惡性，僅起自腎臟蛤蟆瘤的腎細胞癌 ( renal cell carcinoma ) 有發生率略微增加之情形。TSC1和 TSC2 這兩個基因都已經被分離出來，TSC1的產物hamartin有什麼功能此刻尚不明白，TSC2的產物tuberin，則被發現和NF1一樣與前述之GAP類似，可以和與Ras有相關性的rap1相結合，想必又在訊號傳遞過程中插上一腳。

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RB 訊號傳遞之最終目標是把刺激細胞分裂的信號送進細胞核內。而在細胞核裡控制細胞生長的機制，則是稱作細胞引擎( cell cycle ) 中的多種蛋白質。這其中位於引擎中心位置的，即是RB。RB 是腫瘤抑制基因的原型，RB雙重受創之後，會導致視網膜芽細胞瘤 ( retinoblastoma ) 之產生。RB 的存在有兩種型式，磷酸化和去磷酸化。去磷酸化之RB可以抓住E2F。E2F是一種transcription factor，控制著多種細胞分裂所需酵素之表現。當RB 由去磷酸化變成磷酸化，它會將E2F釋放出來，於是細胞分裂開始進行，細胞由G1進入S期。RB損壞則此一控制中心失效，腫瘤因而產生。

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p16 ( MTS1, CDKN2 )
RB 的磷酸化乃是由和cyclin D結合之後被活化的cyclin dependent kinase 4 ( CDK4 )來進行。此CDK4/D複合體本身又會受兩組蛋白質之抑制。一組含p16、p15、p18、p19，另一組含p21 、p27、p57。這些蛋白質抑制CDK4/D之後，RB不能磷酸化，細胞分裂不能進行。因此p16等稱為細胞引擎之抑制者。可以想見的，倘使p16本身出了差錯，細胞分裂將不受抑制。亦就是說p16可以被看成是腫瘤抑制基因。事實上，p16正是家族性黑色素瘤 ( familial melanoma) 的致病基因。而在散發性腫瘤裡，p16的LOH亦高頻次地出現在腦瘤 ( glioma ) 和胰臟癌 (adenocarcinoma of pancreas) 中。

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p53
p21 和p16一樣屬於細胞引擎之抑制者。而p21之表現又受另一蛋白質p53之啟動。p53是被研究最多的腫瘤抑制基因。它的突變在非常多種癌症出現。家族遺傳性的癌症症候群中，有一名叫Li-Fraumeni syndrome者，其遺傳中之問題基因即是p53。在此症候群中之病人，會罹患多種癌症，尤其是骨骼和肌肉的惡性肉瘤、腎上腺癌、腦瘤、乳癌和白血病等。p53 奇特的一個地方是別的腫瘤抑制基因突變之後都是失去功能，但是有的p53突變卻使它獲得新功能，可以啟動他種基因。由此點看來，p53也可算是一種致癌基因。

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VHL
Von Hippel-Lindau syndrome 是另一個容易產生良性及惡性腫瘤的家族性症候群。其主要病變為腎細胞癌 ( renal cell carcinoma) 、嗜鉻細胞瘤 ( pheochromocytoma )、血管芽細胞瘤 ( hemangioblastoma )和視網膜血管瘤 ( retinal angioma)。致病基因VHL之突變亦在散發性之腎細胞癌中被發現。VHL 的功能非常特別。原來RNA polymerase II在由DNA製造RNA的過程中，常常會停下來休息，以便調節基因transcription的速度。負責調節的兩位，一個叫elongin，另一個即是 VHL。Elongin 會加速transcription，使基因表現之程度增加，而VHL則會拉住 elongin，讓transcription速度變慢。VHL壞掉的時候，基因表現就失控了。

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WT1
畏母氏腫瘤 ( Wilms tumor )是小孩子的腎芽細胞瘤 ( nephroblastoma )，有散發性亦有家族性者，可單側亦可雙側，家族性者雙側為多。畏母氏腫瘤常合併先天異常，在男孩可與虹膜缺損 ( aniridia)，泌尿生殖系統異常 ( genitourinary malformations)，** ( mental retardation ) 合稱 WAGR syndrome。此病之致病基因WT1，其產物因具有四隻鋅指頭 ( zinc finger )，向被認為是一種 transcription factor，為腎臟正常發育所需，但是最近之研究顯示WT1和RNA之整編 (splicing) 亦大大的有相關。

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MSH2、MLH1、PMS1和PMS2
遺傳性無多發瘜瘤型大腸直腸癌 ( hereditary non-polyposis colorectal cancer， HNPCC ) 約佔所有大腸直腸癌的5%。其特徵為發病時間在50歲之前，大腸癌為多發性且集中在右半邊大腸。Lynch type I 者只有大腸癌。Lynch type II 者則可合併子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌和泌尿系統癌症。HNPCC之致病基因有四: MSH2、MLH1、PMS1和PMS2，全部是負責修補DNA 用的。DNA在複製過程中，偶爾會有配對失誤 (mismatched error )的現象。此時即需加以修補。倘若修補機器損壞，DNA就會產生結構不穩的情形。DNA結構不穩容易引起突變，產生癌症。

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BRCA1和BRCA2
近年來，對於有家族性傾向的乳癌和卵巢癌患者所做的研究，分離出了兩個腫瘤抑制基因， BRCA1和BRCA2。此二者之功能未明，且在散發性乳癌之突變率很小，但是由於帶有此二基因突變的家族分子，傾向於兩側早期發生乳癌，BRCA1者更加上之卵巢癌傾向，因此乳癌家族成員針對特定之突變做篩檢似有必要。然而由於BRCA1和BRCA2只能解釋三分之二之家族性乳癌，其廣泛應用於篩檢甚成疑問。看來繼續分離BRCA3和BRCA4正是有待努力之處了。

展 望
癌症的基因研究日新月異，吾人對癌症病理機轉之了解，正透過這些研究在進步中。最近有一神經芽細胞瘤 ( neuroblastoma ) 的腫瘤抑制基因剛被分離出來，名叫p73，是p53的姊妹淘。p53 風靡腫瘤醫學界甚久，於今又有其同類基因出現，看來搞腫瘤研究的人，又有好一陣子要忙了呢。

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宿便為萬病之源
90%的疾病和超過179種疾病的起因,是與便秘.結腸問題有關.
***體內的廢物,一旦沒有被排除,就會在結腸發酵及腐壞,這些被忽略的廢物,若置之不理,其中包括阿摩尼亞和胺(肝毒素)亞硝胺(致癌物)…雌激素(致癌物及乳癌助長劑), 膽汁酸(致癌物及活性結腸癌助長劑). 宿便在體內逗留的時間愈久,毒素和有害毒氣,就會滲入血液中,所以有便秘的問題,就根本沒有健康可言.~取自周博士的營養之道~.*** 長期累積宿便的話會產生各式癌症要小心喔!! 清除宿便的小秘方: http://www.248.net.tw/cgi-bin/63732/index.cgi

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